Ahora que la sangrienta cacería de Pablo Escobar ha terminado, la DEA centra su atención en la organización de tráfico de drogas más rica del mundo: el Cártel de Cali. Dirigido por cuatro poderosos padrinos. Este cártel opera de forma muy diferente al de Pablo Escobar, pues prefiere sobornar a oficiales gubernamentales y mantener sus acciones violentas fuera de los titulares.

El Cartel de Cali comienza su ascenso para volverse uno de los más sanguinarios de esa época. Ahora se harán llamar Los Caballeros de Cali. Veremos nuevamente a Gilberto Rodríguez Orejuela (Damián Alcázar) como el líder del Cártel de Cali, alias el Jefe de jefes. También veremos a su hermano Miguel Rodríguez Orejuela (Francisco Denis), como el cerebro detrás del crecimiento del Cártel de Cali.

Javier Peña (Pedro Pascal) se encargará de pedir ayuda a las fuerzas de seguridad estadounidenses y colombianas para acabar con Gilberto.

Llegarán nuevos personajes, dentro de los que veremos a Jorge Salcedo (Matias Varela), como el Jefe de seguridad de Cali quien prioriza la protección de su esposa e hijos sobre sus jefes. Veremos a los Agentes de la DEA, Chris Feistl y Daniel Van Ness. Estos entran a la operación con entusiasmo, pero con inexperiencia

Además de Franklin Jurado, como lavador de dinero del Cártel y David Rodríguez, hijo mayor de Miguel, que al principio es renuente a asumir un papel de líder en la estructura del Cártel